同济大学合作发文：有价值的癌症治疗靶点
11月12日，同济大学与海军军医大学（第二军医大学）研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“LncRNA MALAT1 promotes Erastin-induced ferroptosis in the HBV-infected diffuse large B-cell lymphoma”，本研究中，研究人员发现在乙型肝炎病毒感染的GCB型滤泡性淋巴瘤患者中，长链非编码RNA MALAT1的表达下调，而乙型肝炎核心蛋白（HBX）直接抑制MALAT1在DLBCL细胞中的表达。值得注意的是，HBX过表达可以减轻埃拉斯汀诱导的GCB型DLBCL细胞的铁死亡，而MALAT1重新表达则在体外和体内恢复了HBX过表达的DLBCL细胞对埃拉斯汀的敏感性。机制上，MALAT1通过共享的TTGGTCT序列竞争性抑制SFPQ有效地剪接SLC7A11的前mRNA，从而阻碍SLC7A11前mRNA的成熟，进而降低其对铁死亡的负调控作用。综上所述，本研究确定了HBX通过抑制MALAT1表达、促进SFPQ介导的SLC7A11前mRNA剪接以及降低GCB型DLBCL对埃拉斯汀诱导的铁死亡的敏感性发挥作用。结合的研究表明，铁死亡可能参与了DLBCL的发生和发展，这些发现解释了研究人员对DLBCL患者的临床数据分析，即MALAT1表达低的患者预后较差，总生存期较短，并为HBV感染的GCB型DLBCL患者提供了有价值的治疗靶点。
背景信息
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中常见的类型，约占NHL病例的30-40%。DLBCL具有复杂的临床和分子遗传特征，进展迅速且侵袭性强。根据特定的B细胞分化转录本，DLBCL被分为GCB（中心母细胞样B细胞）和ABC（激活B细胞样）亚型，它们具有与不同致病机制相关的独特突变谱。尽管CHOP方案是大多数DLBCL患者改善预后的一线治疗方案，但由于DLBCL的高异质性，仍有30-40%的患者面临治疗耐药或复发的风险。
乙型肝炎病毒（HBV）具有淋巴细胞毒性，与淋巴瘤的发生和发展密切相关。研究发现，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的HBV感染状况与他们的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）存在显著相关性，这表明持续的HBV复制可能是影响化疗疗效和预后的关键因素。中国是HBV感染的高发地区，对587例滤泡性淋巴瘤（DLBCL）患者的临床数据进行回顾性分析发现，13.8%的DLBCL病例与HBV感染有关，HBV感染的DLBCL患者具有独特的临床特征和更差的预后。此外，HBV感染对GCB型DLBCL患者的生存影响更为显著，较之于ABC型。因此，阐明HBV感染的GCB型DLBCL患者不良预后的分子机制并识别新的治疗靶点，以改善其临床预后至关重要。
乙型肝炎感染与铁死亡有关，并影响患者预后
既往研究已经表明，感染乙肝病毒的DLBCL患者的生存时间较短，乙肝病毒感染被认为是DLBCL患者预后的独立因素，尤其是GCB-型DLBCL患者。研究人员首先从TCGA数据库(TCGA-DLBCL)中将48例DLBCL患者分为HBV阳性和阴性两组，并鉴定出889个差异表达基因(p<0.05和|Log2(FC)|>1.0；上调基因：179个；下调基因：710个)。KEGG通路分析显示，这些差异表达基因主要富集在铁死亡、HIF-1信号通路和甲状腺激素合成等通路中。此外，研究人员比较分析了与铁死亡相关的259个基因和HBV阳性组与阴性组之间的889个差异表达基因（DEGs），发现73个基因。然后，研究人员使用ROC曲线分析对这些73个基因在预测DLBCL患者预后的价值进行了评估，得出曲线下面积为0.706的结果，这表明这些基因可能作为DLBCL患者的预后标志物的潜力。这些分析表明，HBV感染与DLBCL患者的铁死亡和预后显著相关。
MALAT1增强HBX表达肿瘤对铁死亡的敏感性，并与HBV感染的DLBCL患者的SLC7A11呈负相关
为了研究MALAT1在体内促进铁死亡的作用，研究人员首先在小鼠异种移植模型中进行了实验。研究人员将对照组、HBX组和HBX+MALAT1细胞注射到6周大的NOD-SCID免疫缺陷小鼠体内。IKE治疗显著减少了对照组肿瘤的体积和重量，证实其具有诱导铁死亡的功效，而HBX表达组的IKE治疗效果明显较弱。更重要的是，在HBX表达的肿瘤中过表达MALAT1恢复了对IKE治疗的敏感性。此外，同时给予IKE和利普司他丁完全消除了其抑制肿瘤生长的作用，表明观察到的抗肿瘤作用是铁死亡特异性的。与IKE治疗的结果一致，HBX过表达也显著降低了埃拉斯汀对肿瘤生长的抑制作用，导致肿瘤体积和重量增加，而MALAT1重新表达有效地恢复了这些抑制作用。对铁死亡标志物（SLC7A11、ACSL4和GPX4）和脂质过氧化水平（4-HNE和MDA）的分析进一步证实，MALAT1可以抵消HBX的作用并促进铁死亡。此外，研究人员对患者样本的分析发现，HBV感染的GCB型DLBCL患者的MALAT1 mRNA水平显著降低，而SLC7A11表达增加，MALAT1和SLC7A11表达之间存在负相关关系，进一步证实MALAT1在HBV感染的DLBCL中调节铁死亡过程中的关键作用。
MALAT1增强HBX表达肿瘤对铁死亡的敏感性，并与HBV感染的DLBCL患者的SLC7A11呈负相关
结论
综上，本研究揭示了MALAT1/SFPQ相互作用在调节铁死亡过程中调节SLC7A11表达的全新功能。这些发现揭示了SLC7A11在铁死亡通路中的新的上游调节机制。因此，MALAT1有望成为一种新型的生物标志物，为基于铁死亡的HBV感染的GCB型DLBCL治疗提供了新的见解。
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