12月27日，中国科学技术大学/安徽医科大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“GPR37-enhanced ubiquitination of ATP1A1 inhibits tumor progression and radiation resistance in esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文，本研究中，GPR37 被确定为促进食管鳞状细胞癌（ESCC）放射增敏的关键因素。研究人员发现 GPR37 在 ESCC 中低表达，尤其是在对放疗有耐药的肿瘤中。从功能上看，GPR37 不仅能够克服 ESCC 的放疗耐药，还能抑制其增殖、迁移和侵袭。从机制上讲，GPR37 与 ATP1A1 蛋白相互作用，有效促进其泛素化诱导的降解，从而限制 AKT/mTOR 信号通路的激活。此外，GPR37 可通过外泌体转运至受体细胞，并抑制受体细胞的恶性行为。总体而言，这些研究结果表明，GPR37-ATP1A1 轴有可能成为治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的治疗靶点，尤其是用于克服放射耐药。
背景信息
食管癌在全球癌症死亡率中排名第六，是世界上常见的胃肠道癌症之一。它主要分为两种类型：食管腺癌（EAC）和食管鳞状细胞癌（ESCC），后者约占所有病例的 90%。通常，局部晚期 ESCC 采用放疗（RT）、放化疗（CRT）或新辅助 CRT 后手术治疗。因此，放疗在治疗方案中起着核心作用，尤其是对于那些无法或不愿接受手术的 ESCC 患者。然而，接受放疗的患者中多达 80% 因肿瘤复发或放射场内的远处转移而治疗失败。这种失败部分归因于存在放疗耐药细胞，无论是固有的还是由放疗诱导的。因此，放疗在 ESCC 患者中的疗效对其预后至关重要，这凸显了更深入地了解 ESCC 进展和放疗耐药的分子基础及靶点的必要性。
GPR37 属于 GPCRs家族，也被称为Pael-R。GPR37 在中枢神经系统中高度表达，迄今为止的大多数研究都集中在它与神经疾病的关系上，包括帕金森病、炎症、疼痛、自闭症和脑瘤。在肿瘤学领域，已有证据表明 GPR37 在某些类型肿瘤的恶性进展中发挥着关键作用。值得注意的是，它已被观察到能增强肺癌和结肠癌的增殖和转移。相反，在肝细胞癌和多发性骨髓瘤细胞黏附模型中，GPR37 的表达降低，其下调与这些肿瘤的进展和不良预后有关。因此，GPR37 的确切功能取决于肿瘤类型。尤其是，在之前的一项研究中，研究人员发现 GPR37 是在放疗耐药性衍生的食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞系中表达下调显著的基因。然而，GPR37 的表达及其调控机制、确切的生物学功能，尤其是其在 ESCC 放疗耐药中的作用和机制仍不清楚。
GPR37 抑制食管鳞状细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力
研究发现表明，GPR37 表达水平较低的 ESCC 组织可能会出现细胞增殖、侵袭和转移增加的情况。从功能上看，CCK-8 检测表明，GPR37 过表达的 KYSE150 细胞增殖显著减少，而 GPR37 敲低的 KYSE450 细胞增殖活性增加。伤口愈合实验显示，GPR37 过表达的 KYSE150 细胞的伤口愈合速度比对照细胞慢。与此一致的是，迁移实验表明，GPR37 过表达时细胞迁移减少。相反，GPR37 敲低增强了 KYSE450 细胞的迁移能力。此外，GPR37 还显著降低了 ESCC 细胞的侵袭能力，这一点通过侵袭实验得到了证实。另外，研究人员的观察还表明，在 GPR37 过表达的情况下，E-钙黏蛋白的蛋白表达显著上升，而 N-钙黏蛋白的表达则有所下降。此外，GPR37 还显著抑制了驱动上皮间质转化（EMT）的关键转录因子 Slug 的表达。这表明 GPR37 能够抑制 EMT，从而抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）的细胞迁移和侵袭。
图1：GPR37 过表达和敲低对食管鳞状细胞癌增殖、迁移和侵袭的影响
随后，为了评估 GPR37 对食管鳞状细胞癌（ESCC）体内转移的影响，研究人员采用了肺转移模型。研究人员将 10 只 Balb/c 裸鼠随机分为两组，每组 5 只，一组接受 KYSE150 细胞尾静脉注射，另一组接受过表达 GPR37 的 KYSE150 细胞尾静脉注射。九周后，研究人员对可见的肺转移结节进行了计数和分析。图 1H、I 中的数据表明，接受过表达 GPR37 的 KYSE150 细胞的裸鼠肺部转移结节数量显著减少。对肺转移病灶进行苏木精 - 伊红（H&E）染色进一步证实了这些发现。
总之，证据表明 GPR37 是食管鳞状细胞癌细胞进展的抑制因子。
外泌体 GPR37 能够影响食管鳞状细胞癌细胞的行为和放射敏感性
体内实验表明Exo-GPR37也能抑制食管鳞癌的增殖。划痕实验、迁移实验和凋亡实验表明，Exo-GPR37分别抑制食管鳞癌细胞的迁移、侵袭和增强其放射敏感性。蛋白质免疫印迹实验结果显示，Exo-GPR37通过AKT/mTOR信号通路对ESCC细胞发挥作用。研究人员将PKH26标记的外泌体与HEEC细胞进行共培养实验。研究结果表明，HEEC细胞对外泌体的内化效率明显低于ESCC细胞。研究人员还评估了放疗后HEEC的凋亡比例。这些发现表明，GPR37通过外泌体介导调节受体细胞内的蛋白水平，而外泌体又有可能调节肿瘤表型。这一见解表明，增强外泌体的治疗潜力可能是提高ESCC治疗疗效的可行策略。
结论
本研究证明，GPR37 能够抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞的增殖、转移和放射耐药。GPR37 水平可作为 ESCC 细胞增殖和转移行为的生物学指标，以及导致放射耐药的关键基因。它是 ESCC 临床治疗中一个很有前景的重要分子靶点。
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