浙江大学与兰州大学合作，发现抑制子宫内膜癌的新策略
2025年2月8日，浙江大学医学院和兰州大学第一临床医学院的研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上合作发表了题为“Inhibition of lanosterol synthase linking with MAPK/JNK signaling pathway suppresses endometrial cancer”的研究论文。这项研究表明，LSS是胆固醇代谢的一个关键调节因子，能驱动子宫内膜癌（EC）细胞生长和肿瘤发生。LSS的致癌作用是通过激活MAPK/JNK信号通路和促进胆固醇酯积累来介导的。LSS抑制剂Ro 48-8071能显著抑制EC在体外和体内模型中的生长，以及在患者衍生的器官组织中的生长，从而突出了LSS作为EC治疗靶点的前景。
羊毛甾醇合成酶与子宫内膜癌
羊毛甾醇合成酶（LSS）是胆固醇合成途径中的一个关键限速酶，催化羊毛甾醇的合成。新的证据表明，LSS与包括肝癌和胶质瘤在内的多种恶性肿瘤的发病机制有关，LSS可激活mTOR和MAPK等关键信号通路 。事实证明，抑制LSS能有效抑制乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和卵巢癌等各种癌症的生长。然而，LSS在EC中的作用仍有待探索。
LSS抑制剂Ro 48-8071可抑制体外EC细胞增殖和体内肿瘤生长
鉴于LSS在EC中的致癌作用，研究团队评估了LSS抑制剂Ro 48-8071的治疗潜力。经测定，Ro 48-8071在Ishikawa细胞中的IC50为0.968μM，在KLE细胞中的IC50为6.478μM。用Ro 48-8071处理可明显抑制EC细胞的生长、降低EdU阳性并抑制集落形成。流式细胞术分析表明，Ro 48-8071还能抑制细胞迁移并诱导细胞凋亡。WB分析表明，Ro 48-8071可减少JNK磷酸化，与JNK抑制剂SP600125联合处理，可进一步增强Ro 48-8071在体内的抗肿瘤作用。为了更准确地模拟体内条件，研究团队使用了EC患者的PTC来验证Ro 48-8071的抑制作用。团队发现，Ro 48-8071以浓度依赖的方式抑制了两种患者PTC中肿瘤细胞的生长。这些结果表明，LSS抑制剂Ro 48-8071能有效抑制EC细胞增殖和肿瘤生长，凸显了其作为EC治疗策略的潜力。
Ro 48-8071在体外抑制EC细胞增殖，在体内抑制肿瘤生长。
总结
1. 羊毛甾醇合成酶（LSS）的作用：
研究发现，LSS在子宫内膜癌组织中的表达显著升高，且与肿瘤的恶性程度相关；
LSS的上调能够增强EC细胞的增殖和迁移，并通过激活MAPK/JNK信号通路抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤生长。
2. LSS在脂质代谢中的作用：
脂质组学分析表明，EC组织中脂肪酸和胆固醇酯的含量增加，这些物质有助于癌细胞的快速增殖和存活；
LSS的过表达促进了胆固醇酯的积累，从而进一步促进肿瘤的生长；
3. LSS抑制剂的治疗潜力：
使用特异性LSS抑制剂Ro 48-8071的体外和体内实验，进一步证实了LSS抑制的治疗潜力；
Ro 48-8071与JNK抑制剂SP600125联用可增强抗肿瘤疗效，表明LSS抑制与MAPK通路阻断之间存在协同作用。
4. 未来研究方向：
需要进一步研究LSS调节胆固醇酯积累的确切机制及其对肿瘤代谢的影响；
还需要探索LSS与其他信号通路之间的相互作用，以及LSS抑制对EC的广泛影响，包括对转移和耐药性的影响。
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