约翰·霍普金斯大学研究人员开发的一种化合物，可阻止谷氨酰胺代谢，从而减缓肿瘤生长，改变肿瘤微环境，并促进持久和高活性抗肿瘤T细胞的产生。
这种名为JHU083的新药物是谷氨酰胺拮抗剂DON的前体药物，可选择性靶向肿瘤细胞并发挥活性。
约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学和药理学教授乔纳森·鲍威尔博士表示，理论上这种化合物可以广泛应用于各种癌症类型。谷氨酰胺在促进巨大肿瘤生长中起着关键作用，可通过TCA循环产生代谢中间物，合成肿瘤生长必需的脂质、蛋白和核酸。
该研究发表在近日的《科学》杂志上，揭示了为癌细胞和效应T细胞提供能量的代谢通路之间的巨大差异，而这之前两者被认为非常相似。鲍威尔说，这些差异可作为治疗癌症的“代谢检查点”。
“通过靶向谷氨酰胺代谢，不仅能够抑制肿瘤生长并改变肿瘤微环境，而且还能改变T细胞，从而显著增强对癌症的免疫治疗效果。”鲍威尔说。
尽管谷氨酰胺代谢是机体所有细胞的组成部分，但DON的前体药物可选择性地靶向癌细胞，因为它们对谷氨酰胺的需求较大。
鲍威尔团队在结肠癌、淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中测试了这种DON的前体药物JHU083。
起初，研究者希望以肿瘤代谢为目标，实现两个目的：减缓肿瘤生长，改变肿瘤微环境。肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、血管和营养物质，通常为酸性、缺氧且营养贫乏，这些对免疫反应非常不利。肿瘤在自己周围形成的这种免疫屏障，在某种意义上其实是肿瘤代谢的产物。
在不同的癌症模型中，JHU083可改变肿瘤细胞代谢及改变肿瘤微环境，阻止肿瘤生长，提高生存率。在许多小鼠中，仅使用JHU083进行治疗即可达到持久治愈。由于代谢疗法释放了天然的抗癌免疫反应，因此促进了免疫治疗。当研究人员向这些无癌的小鼠重新注射新的肿瘤细胞时，几乎所有的小鼠都未形成新肿瘤。这表明JHU083治疗产生了强大的免疫记忆，可以识别并攻击新肿瘤。.
JHU083的抗肿瘤作用（图片来源：Science）
研究者还试验了JHU083与免疫治疗药物PD-1抑制剂联用的疗效。鲍威尔说：“起初，我们认为需要依次使用两种疗法，以避免代谢疗法对免疫疗法产生潜在影响。但事实证明，联合治疗效果较好。”与PD-1单药治疗相比，联合治疗具有更好的抗肿瘤作用。
JHU083联合PD-1抗体（图片来源：Science）
鲍威尔团队对肿瘤细胞和一种叫做效应T细胞的免疫细胞的基因表达进行分析比较后发现，与代谢有关的基因表达差异巨大。
尽管他们发现了一些相似之处，但从根本上说，肿瘤细胞和效应T免疫细胞的代谢通路是完全不同的，而通过谷氨酰胺拮抗剂正好可以利用这些差异。
谷氨酰胺拮抗剂引起的代谢改变，使得效应T细胞能够产生持久、高效的肿瘤浸润T细胞，这种T细胞似乎在肿瘤微环境中具有很强的活力。鲍威尔指出：“通过阻止谷氨酰胺的代谢，这些T细胞更具持久性，更像是一种免疫记忆细胞。”
研究者还证明，使用JHU083可增强过继细胞免疫疗法CAR-T的疗效（CAR-T疗法通过采集免疫性T细胞并在实验室以基因工程技术给T细胞加入可能识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗体，进行大量扩增后，再回输给患者，以增强对癌症的免疫应答）。接下来，他们希望研究JHU083与不同类型的免疫疗法联合使用，来探索某些肿瘤是否会对JHU083产生耐药。
如果有些肿瘤改变代谢通路，对JHU083耐药怎么办？研究者已考虑到这一点，可以通过添加另一种代谢拮抗剂，从而解决耐药问题。
据悉，JHU083的临床试验有望在明年启动。如果临床试验数据积极，该药将会成为一种全新的抗癌疗法。
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