目前大约有500万美国人都患有症状性的阿尔兹海默病，65岁及以上的人群中大约1人就患有该病，而85岁及以上人群中则有三分之一的患者；甚至有很多人都患有轻度认知障碍，即轻微的阿尔兹海默病前兆，大约一半这种症状的人群会转化为全面的阿尔兹海默病，当前有药物能在一定程度上减缓患者症状的进展，但并没有一种可用的药物能够完全阻断疾病的进展或者延长患者的寿命。
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克洛索基因（Klotho，KL）是一种跨膜蛋白和长寿因子，其在减少年龄相关的疾病表型和认知能力下降中扮演着非常关键的角色，两种KL错义突变子（ F352V [rs9536314]和C370S [rs9527025]）当发生完全联动失衡（linkage disequilibrium）时就会形成名为KL-VS的功能性的单体型，研究人员发现，KL-VS的杂合性（heterozygosity）（即KL-VS HET+状态）能够增加KL在血清中的水平，并与携带杂合性主要或次要等位基因（KL-VS HET-）的个体相比时，其能对机体健康衰老和长寿施加一定的保护作用。
目前研究人员并不清楚是否KL-VS HET+状态能够保护机体抵御衰老相关的神经变性疾病，比如阿尔兹海默病（AD）等；近日，一项刊登在国际杂志JAMA Neurology上题为“Association of Klotho-VS HeterozygosityWith Risk of Alzheimer Disease in IndividualsWho Carry APOE4”的研究报告中，来自斯坦福大学等机构的研究人员通过研究在寻找能与APOE4（载脂蛋白e4）等位基因相互作用降低阿尔兹海默病风险的遗传因素时，他们发现，KL-VS的杂合状态或能保护机体抵御年龄相关的表型变化及认知功能下降，但目前研究人员并不确定其是否能保护携带APOE4的人群免于AD。
文章中，研究人员通过研究分析了KL-VS HET+状态与AD风险降低及携带APOE4个体的β淀粉样蛋白病理学表现之间的关联；研究者表示，尽管15%的健康人群都携带有APOE4基因突变，但在阿尔兹海默病人群中，有50%以上的人群都携带该突变，APOE4的一个拷贝就能让一个人患阿尔兹海默病的风险增加3-4倍，如果携带两个拷贝，该风险会增加至10倍。携带一个或两个拷贝的APOE4会让一个人的患病年龄提前5-10年，但并不是所有携带该基因的个体都会患病，本文中研究人员所研究的基因突变则能够保护机体免受阿尔兹海默病的影响。
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这项研究中，研究人员收集了2015年9月-2019年9月的人群数据，结合了25项独立的病例对照、基于家庭的纵向AD队列研究，这些研究中招募了相关的志愿者，同时通过公共存储库提供相关数据，研究人员基于参与者的APOE4状态来对其进行队列分层，并采用病例对照设计，通过logistic回归分析来评估参与者的AD风险，通过竞争性风险回归分析来评估转化为轻度认知损伤（MCI）或AD的风险。研究人员共纳入了36530名合格的参与者，他们发现，在60岁及以上人群中，KL-VS HET+基因型与携带APOE4个体AD风险降低直接相关（0.75 [95% CI，0.67-0.84]），这种关联性在60-80岁年龄段的人群中尤为显著（0.69[95% CI，0.61-0.79]），此外，携带杂合性KL-VS的APOE4基因的对照人群转化为MCI或AD的风险也降低了（0.64[95% CI，0.44-0.94]）；在携带APOE4且60-80岁的人群中，杂合性KL-VS与脑脊液中β淀粉样蛋白水平升高有关，而与PET扫描下β淀粉样蛋白水平下降相关。
后研究者得出结论，在60-80岁、认知正常且携带APOE4的人群中，基因型KL-VS HET+与AD风险下降及β淀粉样蛋白负担直接相关，深入探索与KL相关的分子通路或有望帮助开发新型AD药物靶点，KL-VS基因型也应当与APOE基因结合考虑，从而帮助研究人员完善AD的预测模型，进而更好地用于临床试验的补充和个体化的遗传咨询程序中。研究者指出，深入理解保护性基因突变体的作用机制或能深入理解APOE4对机体认知功能的影响效应，这或有望帮助研究者寻找新型靶点来开发AD的预防性或治疗性策略。
参考资料：
【1】Gene variant staves off Alzheimer's in some people， scientists find
【2】Michael E. Belloy，Valerio Napolioni， Summer S. Han，et al，Association of Klotho-VS Heterozygosity With Risk of Alzheimer Disease in Individuals Who Carry APOE4，JAMA Neurol. Published online April 13，2020.doi：10.1001/jamaneurol.2020.0414
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