基因治疗因治疗遗传疾病而生，但随着技术发展，它正在超越治疗遗传疾病的范畴。阿尔兹海默症、帕金森疾病、糖尿病、黄斑变性等重大非遗传疾病将是基因治疗发展的下半场。
以基因技术为基础的治疗手段被一些研究认为更具针对性，且能减轻患者痛苦。据医药市场调研机构EvaluatePharma不久前的报告，预计在未来6年内，将有多达60种基因疗法获得批准。
美国《科学》杂志2018年指出，基因疗法初被设计用以治疗先天性遗传疾病，但近年来的科学发展让基因疗法在后天获得的疾病领域也有了用武之地。
基因治疗沿革
如果说外科手术是宏观层面的手术，基因治疗则是分子水平的手术。基因治疗原始的定义是：用好基因替换坏基因的疾病治疗技术。这个今天看来很简单的概念，在20世纪70年代却属于异想天开和石破天惊一类。其早的提出者也绝非等闲之辈，其中包括像大卫·巴尔的摩这样的诺贝尔奖得主。
时至今日，经过半个世纪发展，基因治疗衍生出了新的内涵，比如与免疫技术结合，赋予T细胞抗肿瘤的新功能；跟基因编辑工具结合，精准修复突变的基因，治疗遗传疾病。
作为前沿的医学技术代表，基因治疗的每一次突破和挫折都吸引着大众的眼球。总体而言，2010年以前基因治疗的主旋律是上下求索和螺旋发展，直至2010年以后才逐渐走上正轨，迎来属于它的时代。
其中一个里程碑事件，是2012年荷兰基因治疗公司UniQure的基因治疗药物Glybera在欧盟获批上市。Glybera用于治疗一种极其罕见的脂蛋白酯酶缺乏症，是世界上一个遗传疾病的基因治疗药物。同时，其一次注射费用125万欧元，也刷新了整个医药领域的价格纪录。
随后，在2016年，传统药物巨擘葛兰素史克（GSK）与意大利San Raffaele Telethon基因治疗研究中心合作开发的基因治疗药物Strimvelis再次在欧盟获批，它用于治疗一种罕见的重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID），也即知名的“气泡男孩症”。这是一种罕见的先天免疫缺乏症，与一个名为IL2rg的基因发生突变有关，相关基因突变会影响骨髓造血功能，产生不正常的血细胞进而造成免疫缺陷。
2017年底，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将Spark Therapeutics公司的Luxturna作为RPE65突变的视网膜疾病的基因治疗药物。Luxturna是美国FDA批准的一个遗传疾病的基因治疗药物。
Glybera、Strimvelis及Luxturna的上市证明，遗传疾病不再是不可治愈的疾病。人类可以通过改变自身的基因治疗疾病。
近年来，基因治疗另一个颇受关注的领域是CAR-T细胞治疗。CAR-T技术通过在T细胞导入人工的T细胞受体，重新编码T细胞的功能，使其获得识别肿瘤抗原和杀伤癌细胞的能力。2017年，美国FDA肿瘤药物咨询委员会以10:0的投票结果，一致推荐批准诺华公司的CAR-T细胞疗法，用于复发或难治性的B细胞淋巴瘤。目前，CAR-T已经在多种血液癌的治疗上取得突破。
基因编辑是一种利用基因编辑工具酶精准修改基因组的技术。常见的基因编辑工具酶有ZFN、TALEN和CRISPR-Cas9。传统的基因治疗技术手段比较粗犷，如Glybera、Strimvelis及Luxturna这三个已经获批的基因治疗药物，均使用病毒载体通过表达外源的治疗性基因来治疗遗传疾病。有了基因编辑技术之后，则可以通过精准修复病人自身发生突变的基因来进行疾病的治疗。
目前，基于基因编辑的基因治疗走在前面的是ZFN技术。利用ZFN技术敲除T细胞上的HIV受体CCR5治疗艾滋病已经完成临床研究，并取得了初步的疗效。此外，ZFN也经AAV载体导入人体肝脏，通过基因编辑治疗粘多糖贮积症（MPS）。这是世界上一个人体基因编辑的临床研究。
然而，由于ZFN的专利被垄断，且合成难度大，因此更为简单易用的CRISPR技术得到了越来越多的关注和应用，它能像在电脑上编辑文章那样剪切或替换细胞中的基因片段，从而修正突变基因或使致病基因失活。2018年底，FDA批准了Editas公司利用CRISPR进行体内编辑治疗视网膜疾病LCA10的临床研究。这是CRISPR首次用于人体基因编辑的临床研究。
未来发展态势
纵观基因治疗的历史，其发展曾由于缺乏能够将目的基因高效导入到细胞的载体而停滞不前，直至出现逆转录病毒载体，这一局面才得以扭转。
基因治疗的发展曾出现两次重大危机，均与载体技术直接关联。一次是由于使用了免疫原性强烈的腺病毒载体，在病人体内引起了过度的免疫反应并导致病人的死亡；另外一次由于逆转录病毒整合突变效应激活了癌基因，导致接受基因治疗的20名病人当中5位出现了白血病病征。因此可以预言，基因治疗未来的发展和突破也必然围绕着载体技术。
AAV是临床上常用的载体技术，其较大的两个优点是：非整合以及组织靶向性。尽管研究人员普遍认为AAV免疫原性较低，但事实上免疫反应仍然是限制其广泛应用的巨大挑战。60%左右的人群已经存在针对AAV衣壳蛋白的中和抗体。中和抗体的存在一方面可以阻止AAV基因治疗载体进入细胞，另一方面也可能引起严重的免疫毒性。
经过十多年的努力，AAV载体靶向肝脏治疗血友病在临床上取得初步成效。然而，由于AAV特异的免疫反应的存在，即使将来利用AAV基因治疗血友病的药物上市，其受益者也只能是小部分没有AAV特异免疫的患者。未来，AAV载体必须克服免疫反应的问题，才能使更多的患者受益。
慢病毒载体与AAV一样，是目前临床上广泛使用的病毒载体。与AAV不同的是，慢病毒载体是整合型病毒载体。这既是其优点，也是其缺点。慢病毒载体的整合特点使其可以保持长期的疗效，但也可能因为整合至癌基因附近导致癌基因的激活，引起癌症发生。
需要指出的是，慢病毒载体相对于其前辈逆转录病毒载体，安全性已经大幅提高。但在2010年的一次临床试验中，一位地中海贫血患者在接受慢病毒载体基因治疗后，发生了特异性的克隆扩增，换言之，良性肿瘤。幸运的是，这位患者至今并没有生出恶性肿瘤。但这一事件给所有基因治疗研究人员敲响了警钟。因此，发展安全整合的慢病毒载体是未来基因治疗发展的趋势。
基因编辑工具的选择越来越多，而其递送工具的选择目前却非常有限。基因编辑的体内递送主要依赖于AAV载体。利用AAV载体递送基因编辑酶，基因编辑酶将会在体内长时间停留甚至长久性表达。而在实际需要上，基因编辑酶只需要表达数天时间就足够完成基因编辑。
长时间的基因编辑酶表达只会造成不可预测的脱靶风险以及免疫反应。因此，未来的基因编辑技术发展需要在递送载体上取得突破，以mRNA或者重组蛋白的方式实现基因编辑酶的瞬时递送，较大限度地保证基因编辑的安全性。
基因治疗因治疗遗传疾病而生，但随着技术发展，它正在超越治疗遗传疾病的范畴。阿尔兹海默症、帕金森疾病、糖尿病、黄斑变性等重大非遗传疾病将是基因治疗发展的下半场。此外，基因治疗还有可能被用于延长人类寿命和延缓衰老。
难点与风险
目前国外基因治疗的定价在40万100万美元之间，昂贵的价格远远超出了绝大多数家庭的支付能力。基因治疗高昂的前期开发成本、复杂的生产工艺、个性化的治疗方案，以及对医护人员专业化的要求等因素，使得其成本居高难下。如何降低成本与如何建立和完善基因治疗的支付体系，是未来基因治疗的重要议题。
在支付体系上，2018年英国国家医疗保健体系（NHS）与诺华公司达成协议，诺华公司的CAR-T细胞治疗药物Kymriah将以更低的价格提供给英国患者。英国国家医疗保健体系的这一努力，为世界各国制定符合本国实际情况的支付政策提供了重要参考。
基因治疗作为新兴的医学技术，是在遗传物质层面进行的治疗，是“活的”药物，其安全性评价较传统药物有很大不同。目前，基因治疗的对象是无药可用的遗传病患者或者传统方法无法治愈的癌症患者，这些人迫切需要创新疗法延长生命、提高生活质量。如何保障技术发展，既可以让病人尽快用上的医疗技术，同时确保技术不被滥用，是对监管部门智慧和管理水平的考验。
2019年初，中国国家卫健委相继公布了《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》和《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》，显现了国家层面对医学新技术的重视。对基因治疗而言，这两个条例提高了基因治疗临床研究的门槛，有助于基因治疗的规范化发展。
任何新技术都有一个从不成熟到成熟的过程。基因治疗作为新兴的医学技术，其风险主要来自安全性上，具体体现在载体技术本身以及基因编辑工具的脱靶效应，对病人的长期影响等有一定的不确定性。一旦出现问题，如何以科学的态度面对是解决问题和确保基因治疗技术稳定和持续发展的关键。
（作者系上海交大系统生物医学研究院基因治疗课题组组长、研究员）
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