“同种异体”CAR-T疗法显示出淋巴瘤治疗早期疗效
5月13日，临床阶段生物技术公司Allogene Therapeutics与合作伙伴Servier制药发布了其同种异体CAR-T（AlloCAR T™）疗法ALLO-501和ALLO-647用于复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）首次人体研究ALPHA的首批数据摘要。
ALLO-647是一种抗CD52单克隆抗体（mAb），可用于抑制宿主免疫系统，作为分化的淋巴清除方案的一部分。ALLO-501是一种抗CD19同种异体CAR-T治疗药物，其可以识别B细胞（包括癌性B细胞）上表达的一种细胞表面蛋白CD19。该疗法在设计上除工程改造T细胞以表达CAR识别血液学或实体瘤中表达的CD19蛋白外，还涉及基因编辑，以降低移植物抗宿主病（GvHD）和同种异体排斥的风险，包括敲除T细胞受体基因TCRα以避免GvHD，拒绝供体细胞；敲除CD52基因以避免使CAR T产物对抗CD52抗体治疗具有抗性。同时，ALLO-501疗法还消除了利妥昔单抗（rituximab）的识别域。
ALPHA研究是一项1期临床剂量递增试验，旨在评估ALLO-501和ALLO-647对复发/难治性大B细胞或滤泡性淋巴瘤（R/R LBCL/FL）患者的安全性和耐受性。试验期间，患者先接受化疗和ALLO-647——作为“淋巴清除”的手段，在此阶段中，患者自身的部分T细胞和淋巴细胞被破坏，因此CAR-T细胞可以扩张并开始攻击癌细胞。
首批数据来自接受逐步增加剂量的ALLO-501和较低剂量（39mg）ALLO-647治疗的前9名患者，研究中没有观察到剂量限制性毒性或GvHD。常见的（≥3级）不良事件为中性粒细胞减少症（55.6％）、白细胞减少症（33.3％）和贫血（22.2％）。两例患者（22.2％）发生了细胞因子释放综合征（CRS），其中1例为1级，1例为2级，但是在没有使用类固醇或Tocilizumab（托珠单抗）的情况下可在72小时内消退。1例患者出现了神经毒性（1级），无需治疗即可缓解。1例患者出现上呼吸道感染（2级）、巨细胞病毒（CMV）感染（3级）和疱疹科EBV病毒血症（1级），均已解决。1例患者对ALLO-647有2级输注反应，并在使用抗组胺药后消退。
目前市场上个体化CAR-T疗法的主要问题之一就是引起危险的免疫反应，即CRS。该试验中两例患者出现了CRS，一例神经毒性，无需治疗即可缓解消除。但业内人士认为，这一数据只涉及较少的患者数据，当扩展患者人数后，安全性仍将是分析人员关注的重点。
在这9例患者的有限数据集中，总体缓解率（ORR）为78％（准确度95％的CI：40％，97％），其中三例为完全缓解（CR），四例为部分缓解（PR）。截至2020年1月的数据显示，中位随访时间为2.7个月，其中4例患者正在经历进行反应，3例患者在2、4和6个月时出现疾病进展。
5月29日，Allogene将在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布包括有关ALLO-501细胞剂量组和接受较低剂量（39mg）ALLO-647的11例患者的数据，以及接受ALLO-501和较高剂量（90mg）ALLO-647治疗的其他患者的数据。同时，1期研究ALPHA继续招募高剂量ALLO-647的患者，以优化淋巴清除的试验计划。Allogene已计划在2020年第二季度开始临床研究ALPHA 2的患者招募，这是ALLO-501的下一代产品ALLO-501A的1期临床剂量递增试验；并计划将ALLO-501推进到2期临床试验。
Allogene联合创始人兼执行官David Chang表示：“我们要证明一些重要的假设，一是同种异体CAR-T细胞疗法可以成功地生产和安全使用。第二是可以扩展，并抗肿瘤。这项1期试验就在着手解决这些假设。目前CAR-T领域的所有参与者都承受着压力，在研产品不仅要显示出安全性，还要证明其功效可以与Kymriah和Yescarta等个体化细胞治疗相媲美。响应速度和持久性必须有所相似，这就意味需要持续数月的持续反应。”
在诺华Kymriah和吉利德Yescarta两种血液癌CAR-T疗法获批后，CAR-T产品暴露出了一个主要缺点，那就是需要由患者自身的免疫细胞经过繁琐的过程进行制备，通常患者可能要等待几个星期。这也是目前开发由供体细胞制成，并旨在提供给任何患者的“同种异体”或现成的CAR-T产品的原因之一，包括Allogene在内，能够生产这类产品的公司引起了肿瘤学家和投资者的极大热情。
但Allogene也面临着其他公司的竞争，包括Precision BioSciences和CRISPR Therapeutics，这些公司旨在开发现成的CAR-T治疗方法。其开展1期临床试验中也都具有针对非霍奇金淋巴瘤的CD19定向治疗方法。这些公司预计在今年底前发布相关的试验数据。
Allogene的AlloCAR T产品线利用了Cellectis的技术，基于Cellectis授予Servier的特有许可共同开发权利，Servier与Allogene合作研发ALLO-501，Allogene拥有该疗法美国专有权，Servier保留对所有其他国家/地区的专有权。
此外，AlloCAR T产品组合的先导疗法还包括用于复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）的抗CD19疗法UCART19；用于多发性骨髓瘤的抗B细胞成熟抗原（BCMA）疗法ALLO-715；以及10种以上临床前CAR-T细胞疗法靶标。
Allogene在研产品管线
来自：公司官网
参考来源：
1、ASCO: Off-the-shelf CAR-T pioneer Allogene shows early hints of efficacy in lymphoma
2、AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY (ASCO) ABSTRACT REPORTS INITIAL ALLO-501 ALPHA PHASE 1 DATA IN RELAPSED/REFRACTORY NON-HODGKIN LYMPHOMA
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