1年总生存率提高到67.2% 晚期肝癌免疫疗法临床试验效果显著
期刊《新英格兰医学杂志》一期发表了题为“Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma”的重磅文章[1]，该文章正式发布了阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗（抗血管生成药）治疗晚期肝癌III期临床试验IMbrave150的完整数据。临床结果显示，不可切除的肝癌患者中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗会导致较好的总生存期和无进展生存期结局，12个月的总生存率从54.6%（95% CI，45.2～64.0）提高到67.2%（95% CI，61.3～73.1），临床试验结果令人振奋。
被戏称为“中国癌”的肝癌
国家癌症中心于2019年发表的中国恶性肿瘤流行情况分析的数据显示[2]，肝癌的每年新发病例数为37万人，排在我国恶性肿瘤发病的第五位；肝癌的每年死亡数为32.6万人，排在我国恶性肿瘤死亡的第二位。根据世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）于2018年9月发布的2018年《全球癌症报告》数据显示[3]，中国肝癌已经占到了全球肝癌的一半以上，因而肝癌又被人们戏称为“中国癌”。
中国乙肝人群大约在9000万左右，乙肝逐渐演变成肝硬化，后导致肝癌发生是中国人患肝癌的一大因素，乙肝相关肝癌占到中国全部肝癌的65%以上。另外，长期酗酒、黄曲霉素、肥胖都是诱发肝癌的重要因素。
虽然早期肝细胞癌可以通过手术切除、肝移植或消融来治愈，但是由于缺少有效的肝癌筛查体系，大多数患者确诊后已经是肝癌晚期，并且预后不良。
目前，多激酶抑制剂索拉非尼和仑伐替尼是经批准的晚期肝癌的一线全身性治疗药物，二者能够小幅度延长生存期。但这两种药物都有相当大的副作用，影响生活质量。
针对PD-(L)1通路（即检查点抑制剂）的几种癌症免疫疗法目前正在肝癌患者中进行评估。阿替利珠单抗选择性地靶向PD-L1，以阻止与受体PD-1和B7-1的相互作用，从而逆转T细胞抑制。贝伐珠单抗是一种靶向VEGF的单克隆抗体，抑制血管生成和肿瘤生长，晚期肝癌患者的单药2期研究显示缓解率为13%-14%。
IMbrave150临床试验
采用免疫药物和抗血管药物联合用药的治疗机制可能成为治疗晚期肝癌的有效方法。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的1b期研究表明，副作用可接受，客观缓解率为36%，中位无进展生存期为7个月。基于如何漂亮的数据，作者开展了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的全球性、多中心、开放标签、3期临床试验——IMbrave150研究，在既往未接受过全身性治疗的不可切除肝癌患者中，确定阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的安全性和疗效，并与索拉非尼进行比较。
IMbrave150研究在2018年3月15日至2019年1月30日期间，共入组17个国家111个研究中心的501例患者。患者被随机分到阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组（336例患者）和索拉非尼治疗组（165例患者）。两个治疗组的基线特征总体上平衡。
疗效
IMbrave150研究结果显示：
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的总生存期明显更长（见图1），6个月和12个月的估计生存率分别为84.8%和67.2%；而索拉非尼组中，分别为72.2%和54.6%。
图1 两组患者的总生存期比较（来源参考文献[1]）
与索拉非尼组相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的无进展生存期明显更长，中位无进展生存期从4.3个月（索拉非尼组）提升到6.8个月（图1B）。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的6个月无进展生存率为54.5%，索拉非尼组中为37.2%。
图2 两组患者的无进展生存期比较（来源参考文献[1]）
根据利用RECIST 1.1的独立评估结果（P＜0.001），阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组和索拉非尼组的客观缓解率分别为27.3%和11.9%；根据针对肝癌的mRECIST评估时（P＜0.001），分别为33.2%和13.3%。疾病控制率（客观缓解+疾病稳定）分别为73.6%和55.3%。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗延迟了患者报告的生活质量，至恶化的中位时间，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组为11.2个月，索拉非尼组为3.6个月（见图2）
图3 两组患者至生活质量恶化的时间比较（来源参考文献[1]）
安全性
安全性方面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组15例患者（4.6%）和索拉非尼组9例患者（5.8%）发生了5级事件。与索拉非尼组相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的严重不良事件较常见，48例患者[30.8%] VS 125例患者[38.0%]。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组常见的3级或4级事件为高血压（15.2%），这一发现与贝伐珠单抗的已知安全性一致。
讨论
IMbrave150研究表明，在既往未接受过全身性治疗的不可切除肝细胞癌患者中，与索拉非尼组相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组总生存期和无进展生存期结局显著较好，死亡风险降低42%，总生存期显著延长，中位无进展生存期增加2.5个月，疾病进展或死亡的风险比相应降低41%，缓解率为27.3%，88%的出现缓解（完全或部分）的患者在6个月时继续有缓解。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组中观察到的不良事件谱、发生率和严重程度与各药的已知安全性和基础疾病一致。
总之， IMbrave150临床试验的成功，漂亮的临床数据，为晚期肝癌的治疗带来了新的希望。期待该肝癌免疫疗法早日获批，让更多的肝癌患者获益。
参考文献：
[1] Richard S. Finn, Shukui Qin, Masafumi Ikeda, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. The New England Journal of Medicine, 2020, 382:1894-1905.
[2]郑荣寿，等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志,2019,41( 1 ):19-28. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.01.005
[3] Freddie Bray, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185Countries. CA Cancer J Clin, 2018,68(6):394-424.
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